Реагила

Каждая капсула содержит карипразина гидрохлорид 1,635 мг (эквивалентно карипразину 1,5 мг).
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: краситель железа оксид черный Е172, титана диоксид Е171.

- Шизофрения.
­ - Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа.
- Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии).

Шизофрения
Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1,5 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем можно дозу медленно повышать с шагом 1,5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальную эффективную дозу определяет лечащий врач на основании клинической оценки. В связи с длительным периодом полувыведения карипразина и его активных метаболитов, изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Необходимо наблюдать за нежелательными реакциями и ответом пациентов на терапию в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа
Рекомендуемый диапазон доз составляет от 3 мг до 6 мг 1 раз в сутки. Начальная доза карипразина составляет 1,5 мг и может быть увеличена до 3 мг на второй день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшее повышение дозы может быть выполнено с шагом 1,5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/сут. В краткосрочных контролируемых исследованиях дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают прироста эффективности, достаточного для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды биполярного расстройства I типа (биполярная депрессия)
Начальная доза карипразина составляет 1,5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг 1 раз в сутки на пятнадцатый день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг 1 раз в сутки.

Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин
При переходе с лечения другими антипсихотическими препаратами на лечение карипразином следует рассмотреть возможность постепенного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина.

Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты
При переходе с лечения карипразином на лечение другими антипсихотическими препаратами постепенного перекрестного титрования не требуется, необходимо начать прием нового антипсихотического препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% приблизительно через 1 неделю.

Особые группы пациентов
- Пациенты пожилого возраста
Данных о применении карипразина у пациентов в возрасте 65 лет и старше недостаточно, чтобы выявить различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. Выбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с большей осторожностью.
- Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин и <89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не оценивались. Применение карипразина не рекомендовано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
- Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (5‒9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10‒15 баллов по шкале Чайлд-Пью) не оценивались. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.
- Дети
Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат Реагила принимается внутрь 1 раз в сутки в одно и то же время вне зависимости от приема пищи

Симптомы
Известен один случай острой передозировки карипразина (48 мг/сут). У этого пациента были отмечены ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние пациента полностью восстановилось.

Лечение
Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный контроль ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления. Специфический антидот для карипразина отсутствует.

Не принимайте препарат Реагила®, если:
У­ Вас аллергия на карипразин или на любые другие компоненты препарата.
­ Вы принимаете препараты для лечения:
- вирусного гепатита С (боцепревир и телапревир);
- бактериальных инфекций (кларитромицин, телитромицин, эритромицин и нафциллин);
- туберкулеза (рифампицин);
- ВИЧ-инфекции (кобицистат, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, эфавиренз и этравирин);
- грибковых инфекций (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол и флуконазол);
- депрессии (растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), и нефазодон);
- эпилепсии и судорог (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин);
- заболеваний сердца (дилтиазем и верапамил);
- сонливости (модафинил);
- высокого давления в сосудах легких – легочной гипертензии (бозентан).

Пациенты пожилого возраста с деменцией
Препарат Реагила® не применяется для лечения пациентов пожилого возраста с нарушением работы мозга и потерей памяти (деменцией). Если что-то из перечисленного относится к Вам, обсудите это с лечащим врачом перед началом приема препарата.

Особые указания и меры предосторожностим
Перед приемом препарата Реагила® проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Немедленно обратитесь к врачу:
- если у Вас появились мысли или желание причинить себе вред или покончить жизнь самоубийством. Суицидальные мысли и поведение чаще всего могут возникнуть в начале приема препарата;
- если у Вас появилась лихорадка в сочетании с потливостью, учащенным дыханием, скованностью мышц, вялостью или сонливостью (это могут быть признаки опасного для жизни состояния – злокачественного нейролептического синдрома).

Перед приемом препарата Реагила® или во время лечения препаратом сообщите лечащему врачу:
- если у Вас наблюдались ранее или появились беспокойство и неусидчивость. Эти симптомы могут возникнуть на раннем этапе лечения препаратом Реагила®;
- если у Вас отмечались ранее или появились необычные непроизвольные движения, чаще всего языка или лица;
- если у Вас наблюдается нарушение зрения. В этом случае лечащий врач направит Вас на консультацию к офтальмологу;
- если у Вас или членов Вашей семьи есть нарушения сердечного ритма (в том числе удлинение интервала QT, которое можно выявить при анализе электрокардиограммы – ЭКГ). Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете другие лекарственные препараты, так как они могут вызвать или ухудшить это изменение ЭКГ;
- если у Вас наблюдается высокое или низкое артериальное давление, или имеется заболевание сердечно-сосудистой системы. Вам необходимо регулярно измерять артериальное давление и информировать о результатах лечащего врача;
- если у Вас отмечается головокружение при вставании вследствие резкого снижения артериального давления, которое может вызвать обморок;
- если у Вас или у членов Вашей семьи раньше отмечалось образование кровяных сгустков в сосудах (тромбов), так как применение антипсихотических препаратов может вызывать образование тромбов;
- если Вы перенесли инсульт, особенно, если Вам 65 и более лет или Вам известно о наличии у Вас других факторов риска инсульта. Немедленно обратитесь к врачу, если заметите у себя любые признаки инсульта;
- если у Вас болезнь Паркинсона;
- если у Вас сахарный диабет или имеются факторы риска сахарного диабета (например, ожирение или наличие сахарного диабета у членов Вашей семьи). Необходимо регулярно измерять уровень сахара в крови, так как он может повышаться при приеме препарата Реагила®. Признаки повышенного уровня сахара в крови: сильная жажда, выделение большого количества мочи, повышение аппетита и чувство слабости;
- если у Вас отмечались судороги (судорожные приступы) или есть эпилепсия.

Увеличение массы тела
Препарат Реагила® может вызывать значительное увеличение массы тела, что может повлиять на состояние Вашего здоровья. Поэтому необходимо регулярно контролировать массу тела.

Контрацепция
Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Реагила® и, как минимум, в течение 10 недель после прекращения приема препарата. Если Вы применяете гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив или диафрагма) (см. раздел «Беременность, период грудного вскармливания и фертильность»).

Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Женщины с детородным потенциалом
Врач должен рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время приема препарата Реагила. Пациентки с сохраненной детородной функцией должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение 10 недель после прекращения приема препарата Реагила. В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Беременность
Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно. В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс. Применение препарата Реагила во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 недель в связи с медленным выведением активных метаболитов. Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов (в том числе карипразина) в течение третьего триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после родов, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьироваться по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.

Лактация
Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим препарат Реагила, следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность
Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2‒3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.

Абсорбция
Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3‒8 часов. Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900‒1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения Cmax или площадь под кривой «концентрациявремя» (AUC) карипразина (AUC0-∞увеличивалась на 12%, Cmax снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным. Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.

Распределение
На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR – 475 л, DDCAR – 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96‒97% для CAR, 94‒97% для DCAR, 92‒97% DDCAR).

Биотрансформация
Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Ргликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно.

Элиминация
Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. После приема карипразина 12,5 мг/сут, 20,8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов. В неизмененном виде 1,2% дозы карипразина выводится почками, 3,7% – через кишечник. Средний конечный период полувыведения (Т1/2) (1‒3 суток – для карипразина и дезметилкарипразина и 13‒19 суток – для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный Т1/2 имеет большее значение, чем конечный Т1/2. Эффективный Т1/2 составляет приблизительно 2 суток для карипразина и дезметилкарипразина, 8 суток – для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели.

Линейность
При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз от 1,5 до 6 мг.

Особые группы пациентов
- Почечная недостаточность
Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (КК) ≥90 мл/мин), а также легкую (КК 60‒89 мл/мин) и умеренную (КК 30‒59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и клиренсом креатинина. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) не изучалось.
- Печеночная недостаточность
Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (Cmax и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0,5 мг в сутки в течение 14 дней. При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и Cmax) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью снизилась на 21‒22% и 13‒15% соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12‒13% и увеличилась на 20‒25% соответственно. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.
- Возраст, пол и раса
В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и Cmax суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте 50‒ 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.
- Курение
Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается. Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (OCT2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике.

Хранить блистер во внешней упаковке для того, чтобы защитить от света. Лекарственный препарат не требует специальных температурных условий хранения.

5 лет.